有害事象に関する名古屋市の監視データの分析と評価……の翻訳





引用元
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jjns.12252

超長いので、横に原文を出しながら読み進めるといいかも。


矢重ゆかりTひろえ
初版:2019年1月28日https://doi.org/10.1111/jjns.12252引用:1
日本看護科学雑誌の記事を見る
DOI:10.1111 / jjns.12258

編集者への手紙:日本におけるヒトパピローマウイルスの予防接種に関する安全上の懸念:有害事象に関する名古屋市の監視データの分析と評価:

鈴木貞夫

DOI:10.1111 / jjns.12275
編集者への手紙に対する著者の反応:日本におけるヒトパピローマウイルスの予防接種に関する安全性の懸念:有害事象に関する名古屋市の監視データの分析と評価:

矢重ゆかりとandひろえ

DOI:10.1111 / jjns.12282
鈴木博士の編集者への手紙に対する編集者の回答:

ウィリアム・L・ホルゼマー

[最初のオンライン公開後、2019年8月14日に追加された修正:相互参照の目的で、関連するレターを編集者の記事にリンクするステートメントが挿入されました。]

抽象
目的
「名古屋市子宮頸がん予防接種プログラム調査」のデータを使用して、ヒトパピローマウイルス(HPV)ワクチンの安全性を評価する。

方法
未調整オッズ比(OR)は、HPVワクチン接種症例と非ワクチン接種対照の間で計算されました。年齢とイベント間の相互作用を評価するために、年齢層別分析を実施しました。調整されたORは、複数のロジスティック回帰モデルでも推定されました。

結果
15〜16歳のグループでは、未調整のORは、記憶障害、計算力障害、および不随意運動の症状について有意に高かった。年齢調整された多変量解析により、ワクチン接種を受けた症例は、ワクチン接種を受けていない対照群よりも、不随意運動や衰弱などの2つの症状を除いて、ほぼすべての症状で症状を経験する可能性が低いことが示されました。しかし、研究期間を調整した多変量解析により、予防接種を受けた症例は、予防接種を受けていない対照群よりも記憶障害および不随意運動の症状を経験する可能性が有意に高いことが示されました。
結論
名古屋市のサーベイランス調査のデータを使用した分析に基づいて、HPVワクチン接種と認知障害や運動障害などの明確な症状との関連が考えられます。 HPVワクチン接種とこれらの症状との一貫した因果関係は不明のままです。しかし、症状の深刻さを考えると、HPVワクチン接種の安全性を確認するには、より包括的で大規模な研究が不可欠であると考えています。

前書き
ヒトパピローマウイルスワクチンの導入
ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)に対するワクチンは、2006年に欧州で4価ワクチンが承認され、その後2007年に2価ワクチンが承認されたため、最初に一般使用に導入されました。 2006年6月に、米国食品医薬品局は4価ワクチンを承認し、予防接種諮問委員会は、少女に対する定期的なHPVワクチン接種を推奨しました(Markowitz et al。、2007)。 2014年8月までに、58か国がHPVワクチンを国内の予防接種プログラムに導入しました(World Health Organization、2014)。 2015年11月現在、世界中で6300万人以上および1900万人がそれぞれ4価ワクチンおよび2価ワクチンの予防接種を受けたと推定されています(European Medicines Agency、2015)。
これらのワクチンは、2009年10月に2価ワクチンで、2011年7月に4価ワクチンで日本での使用が承認されました。 HPVワクチンプロモーションキャンペーンの後、2013年4月に12歳から16歳の少女を対象とした日本のワクチン接種プログラムにワクチンが含まれました。ただし、通常のワクチンとして正式に指定されてから3か月以内に、厚生労働省が発行しました2013年6月にHPVワクチン接種の推奨を差し控える全国通知(2013年、厚生労働省)。日本政府がとった措置は、国内および国際的な論争を引き起こした。

有害事象の症例報告

木下ほか(2014)HPVワクチン接種後に11〜17歳の40人の少女がいくつかの症状を発症したと報告されました。著者らは、これらの症状を「複雑な局所疼痛症候群」(CRPS)および「姿勢起立性頻脈症候群」(POTS)と呼び、これらは末梢自律神経障害と解釈されました。西岡、横田、松本(2014)は、HPVワクチン接種後に発生するさまざまな症状に言及するために「HPVワクチン接種関連神経免疫障害症候群」(HANS)という用語を提案し、2014年に予備診断基準を作成しました(西岡、横田、松本、2014;横田、黒岩、中村、中島、西岡、2015)。 HPV後のワクチン接種症状のある患者を検査した医師と研究者は、特徴的な症状を強調しました。報告された重篤な有害事象には、以下のような多様で複雑なマルチシステム症状が含まれていました。意識障害;頭痛、筋肉痛、関節痛、背中の痛み、その他の痛みを含む全身性の痛み;麻痺、筋力低下、疲労、不随意運動などの運動機能障害;めまい、低血圧、頻脈、下痢などの自律神経症状;月経異常や月経過多などの内分泌障害;重度のphoto明および過敏症;睡眠障害;記憶障害、見当識障害、集中力低下などの脳機能障害および認知障害の増加(木下他、2014;西岡、横田、松本、2014;横田、黒岩、中村、中島、西岡、2014)。これらの症状の多くは、CRPS、POTS、慢性疲労症候群(CFS)および線維筋痛症候群と重複しています。さらに、場合によっては、これらの症状は学習能力を損ない、極度の疲労とやる気の低下をもたらし、日常生活に悪影響を及ぼしました(木下ら、2014)。

米国のBlitshteyn(2014)は、HPVワクチン接種後にPOTSを発症した6人の患者を報告しました。デンマークのBrinth、Theibel、Pors、およびMehlsen(2015)は、53の患者に4価HPVワクチンの副作用が疑われる患者を提示し、すべての患者が顕著な自律神経機能障害と一致する症状を呈したことを報告しました。

近年、小沢、日根野、木下、石原、池田(2017)は、HPVワクチンに関連する疑いのある症状の影響を受けた日本人少女の一連の症例を報告しました。彼らは、HPVワクチン接種はCRPSや自律神経および認知機能障害を含む複数の症状の一過性の高い有病率に関連していると結論付けました。さらに、チャンドラー等。 (2017)HPVワクチン有害事象報告のデータ駆動型探索的クラスター分析を使用した、徹底的な信号評価のための症例シリーズ同定への新しいアプローチを発表しました。彼らは、HPVワクチン報告と非HPVワクチン報告を比較した、有害事象用語(失神または疲労を伴う頭痛とめまい)の組み合わせの比例報告比率は2.44(95%信頼区間[CI]:2.07–2.89)であると報告しました。世界保健機関の副作用疑いの国際データベースであるVigiBaseを使用した有害事象クラスター分析に基づいています。彼らの分析はまた、頭痛、めまい、疲労、失神を含む有害事象のパターンを伴う多数の報告を明らかにし、これらの症状は以前の安全信号(POTS、CRPS、およびCFS)からの症例で報告されたものと重複したことを明らかにしました研究。

疫学研究
Souayah等。 (2011)、2006年から2009年に米国のワクチン有害事象報告システムのデータを使用して、4価HPVワクチン接種後のギランバレー症候群(GBS)の69の報告を特定し、4価HPVワクチンGBSの毎週の報告率は最初の6週間(1000万人あたり6.6症例)は、一般人口(1000万人あたり0.65〜2.57症例)よりも高かった。スカンジナビアの登録ベースの大規模コホート研究では、ほぼ300,000症例(4価HPVワクチンを少なくとも1回投与)と700,000対照を比較して、3つの自己免疫症状:ベーチェット症候群、レイノー病、1型糖尿病( Arnheim‐Dahlström、Pasternak、Svanström、Sparén、&Hviid、2013)。

70,000人の若い女性に発生した有害事象の大規模な自己完結型の郵送調査、「名古屋市子宮頸がん予防接種プログラム調査」(以下、「名古屋調査」と呼ぶ)が2015年9月に実施されました。市は集計された要約を報告し、完全なアンケート調査データを公開しました。現在、これらの要約および完全なデータは、名古屋市のウェブサイトで公開されており、利用可能である(2016年、名古屋市健康福祉局)。 Suzuki and Hosono(2018)は、名古屋調査の結果に基づいて、HPVワクチンの投与後に発生するオッズの増加と報告された症状のいずれも有意に関連していないことを報告しました。 HPVワクチンの安全性の問題は、まだ議論の余地があります。この調査の目的は、名古屋調査のデータを使用してHPVワクチンの安全性を評価することでした。

現在の状況と問題
多数の症例報告がHPVワクチンが深刻な副作用を引き起こす可能性があることを示唆していますが、疫学研究においてHPVワクチン接種で明らかになった多くの安全性シグナルもありますが、これらの知見は因果関係の一貫した証拠を提供していません。独立してクラスター化されたレポートと安全性シグナルの存在にもかかわらず、2015年11月26日に、欧州医薬品庁(2015)はHPVワクチンの安全性に関する40ページの評価レポートを発表しました。欧州医薬品庁のファーマコビジランスリスク評価委員会が実施したレビューに基づいて、CRPSまたはPOTS。
日本では、2013年6月にHPVワクチン接種に対する政府の推奨が停止された後、対象集団のHPVワクチン接種率は、ピーク時の80%から1%未満に急落しました(2015年時点で、12歳で0.1%; 0.7 13歳の%)(厚生労働省、2016a)。 2016年2月の時点で、日本では339万人の10代の少女がワクチン接種を受けています(厚生労働省、2016b)。

方法
分析のためのデータソースと変数の選択
この調査のデータソースは、名古屋調査のデータセットでした(2016年、名古屋市健康福祉局)。名古屋市によると、調査対象は名古屋市在住の15歳から21歳の女性でした。アンケート調査の期間は2015年9月から11月で、回答率は43.3%でした。 30,793人の回答者からの275の質問の元のデータは、名古屋市のWebサイトでPDFファイルのセットとして公開されています。三重大学の奥村教授は、PDFを自主的にコンマ区切り値(CSV)に変換し、個人のWebサイトにアップロードしました(Okumura、2018)。著者は彼のウェブサイトからCSVデータをダウンロードし、分析のために8つの項目を選択しました:年齢、個々のHPVワクチン投与、投与されたHPVワクチンのブランド名、最初のHPVワクチン接種の時間、アンケート調査中に経験した24の症状期間、各症状の発症時間、現在症状と頻度(「常に」または「時々」)を有しており、症状について医師と相談する。著者は、データの正確性を検証し、分析に信頼できることを確認しました。


ワクチン接種症例と非ワクチン接種対照の決定
個々のHPVワクチン投与に関する質問に2項回答(「はい」/「いいえ」)を使用することにより、回答者は「ワクチン接種症例」グループまたは「非ワクチン接種対照」グループに分類されました。両方の選択肢を確認した回答者または質問に回答しなかった回答者は、「不明」グループに含まれていました。しかし、不明確なグループの調査後、このグループの一部の回答者は、HPVワクチン接種の時間に明確に答えたため、または正しい時間に関する3つの質問のうち2つまたは3つに対して「不明」と答えたため、ワクチン接種症例グループに再分類されました3用量のHPVワクチンの予防接種。

最初のワクチン接種から症状発現までのイベントと経過時間の決定
この調査では、アンケート調査期間中に発生した特定の症状に関する質問の「はい」または「いいえ」のバイナリ回答を編集して、調査で調査した24の症状に対応する分析用の24のイベント変数を作成しました。 「はい」の回答については、回答者が症状を経験したと判断され、「いいえ」の回答については、彼女はそれを経験していないと判断された。回答者が両方の回答をチェックした場合、またはどちらの回答もチェックしなかった場合、回答者のイベントは「不確実」であると判断されました。しかし、一部のイベントは、症状、現在症状を経験していること、または症状について医師と相談したことを明確に説明した。


原因は結果の前兆であるため、症状の発症時間後に最初のHPVワクチン接種が行われたワクチン接種症例群では、イベントは除外されました。したがって、これらの記録は症状のないワクチン接種症例として扱われました。その結果、アンケート調査期間は、ワクチン接種症例と非ワクチン接種対照とで異なって定義されました:ワクチン接種症例のアンケート調査期間は、ワクチン接種後の期間に制限されましたが、非ワクチン接種対照の期間は、アンケート調査の全期間でした期間(12歳から2015年9月の参加者の年齢まで)。以下、「アンケート調査期間」という用語の代わりに「調査期間」という用語を使用して、「リスク期間」に関してワクチン接種症例と非ワクチン接種対照の間で共通する期間を指します。最初のHPVワクチン接種と各ワクチン接種症例の症状の発症時間を分析のために計算しました。

統計分析
データは、標準偏差(SD)の平均と四分位範囲の中央値としての記述統計で要約され、95%の未調整オッズ比(OR)でワクチン接種グループと非ワクチン接種グループのイベントの粗発生率オッズが比較されましたCI。


95%CIで調整されたORを推定するために、データに異なる共変量を持つ2つの多重ロジスティック回帰モデル(モデル1および2)を当てはめることにより、HPVワクチン接種と各症状の可能な関連を調査しました。モデル1で使用された共変量は「ワクチン接種」と「年齢」で、モデル2で使用された共変量は「ワクチン接種」と「試験期間」でした。さらに、ワクチン接種と研究期間の相互作用効果を調査するために、複数のロジスティックモデル3では回帰が使用されました。モデル3で使用された共変量は「ワクチン接種」、「研究期間」、およびワクチン接種と研究期間の間の相互作用共変量でした。ロジスティック回帰を使用して、予防接種と年齢の相互作用、および予防接種と研究期間の相互作用をテストしました。必要に応じて、P値を使用して、多重度を調整せずに両面テストの結果を示しました。すべての分析は、Rバージョン3.2.2(R Core Team、2015年)を使用して実施されました。

HPVワクチン接種に関するデータが利用可能な30,279人の女性のうち、年齢に関するデータは29,846人の女性について利用可能でした。これらのデータは、多重ロジスティック回帰モデル1および年齢層別分析に含まれていました。これらの29,846人の女性のうち、最初のワクチン接種の時間は、複数のロジスティック回帰モデル2および3に含まれていた26,665人の女性に利用可能でした。


HPVワクチン接種に関する日本の公衆衛生政策の変更により、ワクチン接種された症例の割合は年齢によって異なりました。したがって、健康的なワクチン効果のバイアスの影響は年齢によって異なります。健康的なワクチン効果は、より健康な人がワクチン接種される可能性が高い選択バイアスの一種であり、ワクチン接種後の有害事象のリスクのその後の低下につながります。このバイアスは、予防接種率が高いほど発生する可能性が高くなります(Fine&Chen、1992; Shrank、Patrick、&Brookhart、2011)。したがって、予防接種を受けた女性の割合が70%を超える17〜21歳のグループで予防接種を受けた症例と予防接種を受けていない対照を比較すると、健康的なワクチン効果バイアスの可能性が高いと考えられました。対照的に、15歳と16歳のグループの予防接種を受けた女性の割合は、それぞれ15%と50%でした。したがって、健康なワクチン効果バイアスのリスクはこれらの年齢層で比較的低いと想定されました。さらに、15〜16歳のグループの回答者は、政府の推奨の一時停止後にHPVワクチン接種の対象集団の年齢に達していました。したがって、この年齢層の回答者のほぼすべてが、単に健康上の問題ではなく、予防接種を受けたくないという理由だけでHPV予防接種を受けなかったと仮定され、予防接種率が低くなりました(15%)。この年齢層のワクチン接種を受けていないコントロールのほぼすべてが、平均して健康な女性であると予想されました。さらに、ワクチン接種を受けた症例群のほとんどの女性は、年齢に関係なく、健康なワクチン使用者であるため、一般に健康な女性とみなされていました。健康的なユーザーバイアスの影響を最小限に抑えるために、年齢層別分析(15歳、16歳、15歳から16歳、17歳から21歳のグループ)を実施し、すべての年齢グループ(15歳から21歳15歳から16歳のグループのワクチン未接種のコントロールと比較されました。

これは、オープンデータソースのデータを使用した分析研究です。このタイプの研究では、正式な同意は必要ありません。

結果
調査対象集団の特徴
表1は、本研究に関与したすべての参加者の特徴をまとめたものです。全体で、21,034の予防接種症例、9245の非予防接種対照(小計30,279)、および予防接種の状態が不明な514人の女性からなる30,793人の女性が含まれていました。

表1.参加者の特徴
(※表は引用元を参照されたし)




IQR、四分位範囲; SD、標準偏差。
第一に、16歳のグループを除いて、予防接種を受けた女性と予防接種を受けていない女性の数に大きな不均衡がありました。ワクチン接種を受けた女性の割合を年齢別に層別化して比較すると、15歳のグループ(14.6%)の割合は16歳のグループ(50.1%)および17〜21歳のグループ(> 70%)。第二に、二価HPVワクチンを投与された女性は、四価HPVワクチンの3倍以上でした。第三に、予防接種を受けていない対照群は、予防接種を受けた症例よりも若い傾向がありました。平均(SD)年齢は、予防接種を受けた症例で18.6(1.7)歳、予防接種を受けていない対照で16.5(1.8)歳でした。最後に、ワクチン接種症例の平均研究期間(3。9年)は、ワクチン未接種の対照(4。5年)よりも0。6年短かった。

ヒトパピローマウイルスの予防接種と症状との関係の可能性
すべての年齢層における未調整および年齢調整オッズ比
表2は、29,846人の女性の24の症状すべてに対する未調整ORおよび年齢調整ORを示しています。予防接種を受けた症例は、予防接種を受けていない対照群よりも記憶障害の症状を経験する可能性がわずかに高かった(未調整OR:1.13 [95%CI:0.97–1.33])、不随意運動(OR:1.32 [95%CI:0.98-1.78]) 、歩行障害(OR:1.29 [95%CI:0.80–2.10])、筋力低下の突然の攻撃(OR:1.11 [95%CI:0.88–1.40])、および脱力(OR:1.12 [95%CI: 0.91–1.38])。これらの症状とは別に、他の症状は1未満のORを示し、それらのほとんどは統計的に有意でした。対照的に、モデル1の多重ロジスティック回帰(年齢調整済み)を使用した多変量解析では、不随意運動と衰弱の症状のORが〜1(不随意運動:OR:1.05 [95%CI:0.76–1.48])であることが示されました。および弱点:OR:1.05 [95%CI:0.83–1.34])。これらの2つの症状は別として、他の症状は1未満のORを示し、それらのほとんどは統計的に有意でした。これらの結果は、HPVワクチン接種と症状の間に関連性がなかったことを示唆しています。

表2.すべての年齢層についてモデル1によって提供される年齢調整オッズ比(OR)
(※ここも引用元を参照されたし)



†モデル1のロジスティック回帰。
‡P値:予防接種と年齢の相互作用のテスト。
CI、信頼区間。
これらの年齢調整結果を検討する際には、重回帰モデル1の2つの重要な仮定に注意する必要があります。つまり、線形性と類似性(共変量間の相互作用はありません)。まず、ロジスティック回帰モデル1は、独立変数の線形性とイベント発生の対数オッズを想定しています。ただし、総コホートのさまざまな症状にわたって、年齢とイベントの間に線形または単調な関連性はありませんでした。つまり、イベント率は、年齢の増加に対して増加または減少する傾向を示さなかった。さらに、いくつかの症状については、高齢者グループ(17歳以上または18歳以上)のイベント率と若い年齢層のイベント率との間に実質的な差が観察されました。たとえば、15〜16歳のグループ(または15〜17歳のグループ)のイベント率は、17歳以上のグループ(または18歳以上のグループ)のイベント率よりも低かった。 15〜16歳のグループのイベントレートが17歳以上のグループのイベントレートよりも大幅に低い年齢別イベントレートの代表例を図1に示します。これらの結果は、非線形性だけでなく、しかし、若い年齢層の人口特性は、イベント率の不連続性に関連する古い年齢層の人口特性とは大きく異なります。

(※ここも表)



すべての年齢層の年齢層別イベント率:記憶障害。
第二に、年齢調整率は、年齢分布が異なるグループ間でより公平な比較を行う方法であることに注意する必要があります。この方法は、イベント率に対する年齢の影響がグループ間で類似しているか、共変量間に有意な相互作用がないことを前提としています。ただし、この類似性は、ワクチン接種された症例とワクチン接種されていない対照との間で観察されませんでした。たとえば、年齢とイベント率の間の弱い線形傾向は、いくつかの症状のワクチン接種を受けていない対照でのみ観察され、異なる症状のワクチン接種症例では観察されませんでした。記憶障害に関するデータを使用して、各グループの例を示しました。一方、ワクチン接種の場合は直線的な傾向は見られませんが、ワクチン接種を受けていない対照では観察されました(図2および3)。イベント率に対する年齢の影響は2つのグループ間で類似していないことを示唆しています。さらに、図1に示すように、15〜16歳のグループのイベント発生率は、17歳以上のグループのイベント発生率よりもかなり低かった(図3)。
(※ここも表)



ワクチン接種症例の年齢別イベント発生率:記憶障害。
(※ここも表)




予防接種を受けていないコントロールの年齢別イベント発生率:記憶障害。

これらの調査結果から、年齢を共変量とする多重ロジスティック回帰モデル1は、本研究のデータ分析には適切ではないようでした。実際、予防接種と年齢の相互作用のテストは統計学的に有意でしたが、明確な症状を除きました:月経過多(P = 0.29)、足の冷感(P = 0.06)、肌荒れ(P = 0.89)、歩行障害(P = 0.06)、杖または車椅子を使用(P = 0.26)、および弱さ(P = 0.06)(表2)。これらの結果は、年齢を共変量とするモデル1が適切ではなかったことをさらに裏付けています。

すべての年齢層における未調整および研究期間調整オッズ比
上記の調査結果から、ロジスティック回帰モデルの年齢の代わりに代替の共変量を使用する必要があると考えられました。したがって、モデル2では「研究期間」で調整されたORが推定されました。表3は、26,665人の女性の24の症状すべてに対する研究期間で調整されたORを示しています。予防接種を受けた症例は、予防接種を受けていない対照者よりも記憶障害の症状を経験する可能性が高かった(または:1.23 [95%CI:1.03–1.47])、計算力障害(または:1.13 [95%CI:0.83–1.54]) (OR:1.53 [95%CI:1.11–2.13])、歩行障害(OR:1.68 [95%CI:0.98–3.00])、筋力低下の突然の発作(OR:1.18 [95%CI:0.92–1.53 ])、および弱点(OR:1.21 [95%CI:0.97–1.52])。これらの症状の中で、記憶障害と不随意運動のORは統計的に有意であり、HPVワクチン接種とこれらの症状の間に関連があることを示唆しています。ワクチン接種と研究期間との相互作用のテストは、7つの症状についてのみ統計的に有意でした(表3)。

表3.すべての年齢層でモデル2が提供する研究期間調整オッズ比(OR)
(※ここにも表)




ただし、イベント率と研究期間の間には、一部の症状のみで直線性が観察されたことに注意する必要があります。予防接種された症例群の例は、線形の傾向が観察されなかった記憶障害に関するデータを使用して示されました(図4)。図3に示すように、ワクチン接種を受けていない対照の研究期間層別イベント率は、ワクチン接種されていない対照の年齢層別イベント率と同じでした。したがって、イベント率に対する研究期間の影響は類似していないことが示唆されます2つのグループ間。


ワクチン接種症例の期間別イベント発生率の研究:記憶障害。
これらの発見は、研究期間を共変量とするロジスティック回帰モデル2が分析のデータに必ずしも適合しないことを示唆しており、他のアプローチを設計する必要があります。したがって、モデル1(年齢調整済み)とモデル2(試験期間調整済み)の両方の結果は予備データと見なされます。

さらに、研究期間調整ORはモデル3で推定されました。ワクチン接種と研究期間の相互作用のテストが統計的に有意である7つの症状の多重ロジスティック回帰モデル3をフィッティングすることにより、4つの症状が> 1統計的有意性あり。それらは、記憶障害の症状(OR:3.59 [95%CI:2.05–6.25])、計算力障害(OR:4.37 [95%CI:1.63–11.61])、中国語の読み書きの困難を特徴とする失読症でした。キャラクター(以下、「ディスレクシア」と呼ぶ)(OR:2.82 [95%CI:1.46–5.39])、および筋力低下の突然の攻撃(OR; 3.16 [95%CI:1.42–6.96]) HPVワクチン接種とこれらの症状の間には関連性があります(表4)。

表4.すべての年齢層でモデル3が提供する研究期間調整オッズ比(OR)
(※ここにも表)






†モデル3のロジスティック回帰。
‡P値:ワクチ​​ン接種と試験期間との相互作用をテストします。
CI、信頼区間。
年齢層別分析によって提供される未調整のオッズ比(15歳、16歳、15歳から16歳、および17歳から21歳のグループ)
29,846人の女性の24の症状すべての年齢層別分析の未調整ORを表5に示します。15歳のグループでは、記憶障害の症状についてORが有意に高かった(OR:2.23 [95%CI: 1.37–3.63])、計算力障害(OR:2.30 [95%CI:1.01–5.24])、および失読症(OR:1.75 [95%CI:1.01–3.03])。 15〜16歳のグループでは、記憶障害の症状についてORが有意に高かった(OR:1.70 [95%CI:1.24–2.33])、計算力障害(OR:1.77 [95%CI:1.00–3.13]) 、および不随意運動(OR:1.86 [95%CI:1.07–3.23])。対照的に、17〜21歳のグループのサブグループ分析では、すべての症状のORが1未満であり、ほとんどが統計的に有意であることが示されました。

表5.年齢層別の未調整オッズ比(OR)
(※ここにも表)




CI、信頼区間;該当なし。
要約すると、HPVワクチン接種と症状の関連性は、健康的なワクチン効果バイアスの高い集団(17〜21歳のグループなど)では観察されませんでしたが、HPVワクチン接種といくつかの特徴的な症状との関連性は、これらの集団で観察されました低健康ワクチン効果バイアス(15歳、16歳、および15〜16歳のグループなど)。これらの発見は、HPVワクチン接種が、記憶障害、計算力障害、不随意運動などの重大な副作用につながる可能性があることを示唆しています。

すべての年齢層のワクチン接種症例と15〜16歳の群の非ワクチン接種対照を比較する分析により提供される未調整オッズ比
すべての年齢層のワクチン接種症例(20,748人の女性)と15〜16歳の群の非ワクチン接種対照(5769人の女性)を比較して、26,517人の女性の24の症状すべてのイベントの未調整ORを表6に示します。 ORは、記憶障害の症状について有意に高かった(OR:1.80 [95%CI:1.43–2.25])、計算力障害(OR:1.80 [95%CI:1.19–2.73])、失読症(OR:1.36 [95%CI :1.06–1.73])、不随意運動(OR:1.82 [95%CI:1.21–2.73])、歩行障害(OR:2.02 [95%CI:1.01–4.06])、および筋力低下の突然の発作(OR :1.39 [95%CI:1.03–1.88])。

表6.すべての年齢グループの予防接種症例と15-16歳の年齢グループの予防接種を受けていない対照を比較する未調整オッズ比(OR)
(※ここにも表)




CI、信頼区間。
最初の予防接種から症状の発症までの経過時間
最初のHPVワクチン接種から症状の発症までの月数の平均および中央値を表7に示します。最初のワクチン接種から症状発症までの経過期間は、0〜114か月でした。認知障害の最初の予防接種から発症までの月数の中央値は、24.0(記憶障害)、25.0(計算力障害)、および30.0(失読症)でした。運動障害の月数の中央値は、20.5(不随意運動)、14.0(歩行障害)、17.0(杖または車椅子を使用)、19.5(筋力低下の突然の発作)、および17.0(衰弱)でした。認知障害の月数の中央値は、運動障害の月数よりも約10か月長かった。

表7.最初のワクチン接種から症状の発症までの経過時間
(※ここにも表)




†症状のある患者の数。
‡開始時間が利用可能であった患者の数。
CI、信頼区間; IQR、四分位範囲; SD、標準偏差。
討論
ヒトパピローマウイルスワクチン接種後の有害事象
健康的なユーザーバイアス、別の形式の選択バイアス、および研究期間における不均衡の影響
未調整のORは、月経異常、as怠感、めまいなど、思春期によく見られるほぼすべての症状で1未満であり、HPVワクチン接種により症状のリスクを軽減できることが示唆されました。ただし、これらの比較的低いORに関する2種類の仮説を立てることができます。まず、これらの調査結果の考えられる説明の1つは、健康的なワクチン効果バイアスです(Fine&Chen、1992; Shrank、Patrick、&Brookhart、2011)。これらの一般的な症状は、健康的なワクチンの影響を受けやすくなります。たとえば、健康状態の良い若い女性は予防接種を受ける可能性が高く、健康状態の悪い女性はHPV予防接種を受ける可能性が低いかもしれません。したがって、予防接種グループのイベントは過小評価される可能性がありますが、非予防接種グループのイベントは過大評価される可能性があります。したがって、予防接種を受けた症例と予防接種を受けていない対照を比較する場合、ORは過小評価される可能性があります。上記の統計分析のセクションで述べたように、健康的なワクチン効果バイアスは、ワクチン接種率が高いほど発生する可能性が高くなります。実際、ORは17〜21歳のグループのすべての症状で1未満であり、ほとんどが統計的に有意でした。つまり、ワクチン接種率が高い(> 70%)17〜21歳のグループの分析では、健康的なワクチン効果バイアスの影響が顕著に観察されました。
第二に、ワクチン接種された症例とワクチン接種されていない対照との間の研究期間の違いに注目する必要があります。 「方法」セクションで説明したように、ワクチン接種症例の研究期間はワクチン接種後期間(範囲:0〜6年)に制限され、非ワクチン接種対照の研究期間はアンケート調査の全期間として定義されました( 12歳から2015年9月の参加者の年齢まで、範囲:3〜9歳)。その結果、ワクチン接種された症例の平均研究期間は、ワクチン接種されていない対照のそれよりも短かった。この違いの結果、ワクチン接種された症例のイベント率は、ワクチン接種されていない対照のイベント率と比較して、比較的過小評価されると予想されました。

多変量解析:年齢調整と学習期間調整
思春期の一般的な症状とは対照的に、未調整のORは、記憶障害、不随意運動、歩行障害、筋力低下の突然の発作、筋力低下などの明確な症状で> 1でした(表2および3)。さらに、多変量解析では、記憶障害、計算力障害、不随意運動、歩行障害、筋力低下の突然の発作、および脱力に関する研究期間調整ORは1を超え、記憶障害および不随意運動のORは統計的に有意でした。ただし、多重度は調整されていません(表3)。これらの調査結果は、横田らの調査結果と一致しています。 (2015)、HPVワクチンが視床下部損傷を発症し、その結果認知障害または運動障害の発症を引き起こす可能性があるという仮定を提案した。
一般に、疫学研究では年齢調整を使用して、若い参加者を持つ別のグループと比較して、あるグループに高齢の参加者がいることの影響を減らします。しかし、年齢とは別に、代替の共変量「研究期間」(予防接種症例の予防接種後期間と非予防接種対照のアンケート調査期間の全期間で定義)が考慮されました。

相互作用なしでモデルでロジスティック回帰分析を実行する場合、研究からのデータの分析で次の仮定のどれが行われたかを確認する必要がありました:(i)共変量(年齢または研究期間)は交絡因子:(ii)共変量の分布が2つのグループ間で異なります(ワクチン接種症例と非ワクチン接種対照)。 (iii)共変量とイベント間の直線性、およびワクチン接種症例と非ワクチン接種対照間の類似性が観察されます。 (iv)ワクチン接種と共変量間の相互作用の検定は統計的に有意ではありません。

年齢調整に関しては、本研究のデータは仮定(ii)のみを満たした。交絡因子に関して(仮定(i))、データは仮定を満たしていませんでした。それは、本研究の参加者が15歳から21歳の若い女性であると考えると、若い参加者と比較して、高齢の参加者の方が病気のリスクが自然に高いことは不自然だからです。研究の症状をターゲットにします。上記の「結果」セクションで述べたように、年齢とイベント率の間には直線的な関連性はなく、ワクチン接種症例と非ワクチン接種コントロールの間のイベントに対する年齢の同様の影響もありませんでした。さらに、予防接種と年齢の相互作用のテストは、ほとんどすべての症状について統計的に有意でした。これらの結果は、年齢が唯一の共変量であるロジスティック回帰モデルがこの研究のデータに適合しないという概念を支持しました。これは、ほとんどすべての症状が<1のORを示し、それらのほとんどが統計的に有意である理由を説明すると考えられます。
それはイベント(症状の経験)が発生するリスク期間を指しているためこれとは対照的に、共変量「研究期間は」交絡因子することができます。つまり、より多くの可能性が高い参加者がある長いリスク期間は、経験豊富な症状を持っています。研究期間の分布は、ワクチン接種例とワクチン接種していない対照の間で異なっていました。研究期間とイベント発生率とワクチン接種例とワクチン未接種の対照との間のイベントの研究期間の無い同様の効果の間には線形の関連はありませんでした。ワクチン接種および研究期間の間の相互作用についての試験は、7つの症状(表3)を除いて、統計的に有意ではなかったです。上記の通り、共変量として研究期間とロジスティック回帰モデルは、常に本研究からのデータに適合していませんでした。しかし、少なくとも、ロジスティック回帰の場合には、研究期間が共変量として年齢よりも適切であると仮定することがより合理的な見える、と言うことができます。

Suzuki and Hosono(2018)は、予防接種と症状の発生の関連の年齢調整ORを主要な結果として報告し、ほぼすべての症状が<1のORを示し、それらのほとんどは統計的に有意でした。これらの結果は慎重に解釈する必要があります。その理由は次のとおりです。彼らは、その年齢は、HPVワクチン接種と報告された症状との関連を混同説明しました。そのため、彼らは、そのような検討や交絡因子を調べたり、データの分布を探索等の方法、のいずれかの詳細を提供しなかったが、すべての分析は、年齢調整する必要がありますことを決めました。

補足分析として、HPVワクチン接種と各症状の関連の可能性を、参加者全員の参照グループとの標準化を使用して調査し、95%CIの年齢標準化RRを推定しました(Sato、1994)。表8は、29,846人の女性の24の症状すべての年齢標準化RRをまとめたものです。すべての症状は1未満のRRを示し、それらのほとんどは統計的に有意でした。これらの発見は、HPVワクチン接種と症状の間に関連性がなかった可能性を高めます(表8)。ただし、この点で、RRは変化し、ほぼすべての症状について年齢層全体で同じ方向を示していないことに注意してください。したがって、標準化は本研究のデータに適合しません。

表8.すべての年齢層の年齢標準化リスク比(RR)
(※ここにも表)



すべての年齢層のワクチン接種された女性のほとんどは、彼らが健康なワクチン使用者であるため、一般に健康な女性と見なされていました。 15〜16歳のグループの女性は、政府の勧告の一時停止後にHPVワクチン接種の対象集団の年齢に達していました。したがって、この年齢層のほぼすべての女性は、健康上の問題ではなく、単に予防接種を受けたくないという理由だけで予防接種を受けないと予想されていました。この情報を考えると、15〜16歳のグループのワクチン未接種のコントロールは一般的に健康であると想定されました。健康的なユーザーバイアスの影響を最小限に抑えるために、すべての年齢グループのワクチン接種症例を15〜16歳のグループの非ワクチン接種対照と比較しました。 ORは、記憶障害、計算力障害、失読症、不随意運動、歩行障害、および筋力低下の突然の発作の症状で有意に高かった。これらの発見は、HPVワクチン接種が重大な健康問題を引き起こし、それが学習を損ない、日常生活に悪影響を与える可能性があることを示唆しています。

現在の研究の限界とさらなる研究のための提案
アンケート調査の結果の妥当性は、適切な回答率に依存しています。名古屋調査の回答率は中程度で、43%(30,793 / 71,177)でした。したがって、この研究の結果は、この制限を考慮して考慮されるべきです。さらに、本研究の別の潜在的な制限は、差別的な誤報告または誤分類バイアス、および多層的な特徴的な症状の進展が評価されなかったことです。


さらに大規模で適切に設計された(HPVワクチン接種後の症状の特性に注意を払う必要があります)コホート研究は、現在の探索で示唆されているように、HPVワクチン接種と起こりうる有害事象の発生との因果関係を確認するために保証されています分析。

結論
名古屋調査のデータを使用したこの分析に基づいて、HPVワクチン接種と認知障害や運動障害などの明確な症状との関連が考えられます。 HPVワクチン接種とこれらの症状との一貫した因果関係は不明のままです。しかし、症状の深刻さを考えると、著者らは、HPVワクチン接種の安全性を確認するには、より包括的で大規模な研究が不可欠であると考えています。

謝辞
著者は、Rによるデータ分析の支援について、福井直人(EP-CRSU Company、Ltd.、Tokyo、Japan)に感謝します。

開示
著者は利益相反を宣言しません。

著者の貢献
Y. Y.は、この研究の構想、設計、および分析に関与し、原稿を起草しました。 H. T.は、研究プロセス全体を監督し、原稿を批判的にレビューしました。両方の著者が最終原稿を読んで承認しました。








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